Nature：“搭便车”的癌基因环，科学家揭秘肿瘤演化最隐蔽的推手

在癌细胞的内部，一场悄无声息的基因“军备竞赛”正在进行，当传统化疗、靶向治疗一次次试图精准打击肿瘤时，癌细胞却总能凭借其惊人的演化能力逃脱、复发、甚至转移。近年来，科学家们逐渐意识到，一种名为染色体外DNA（ecDNA）的环状基因片段正是驱动这种“快速进化”的关键武器。

有研究表明，约17.1%的肿瘤中含有ecDNA，且在接受化疗或靶向治疗后，其比例明显上升。携带ecDNA的肿瘤更易转移，患者总体生存率也更低；然而，这个没有着丝粒、通常不被均等分配的“基因碎片”，为何能在细胞分裂中被稳定传递给下一代癌细胞，一直是肿瘤生物学中悬而未解的谜题。

最近，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Genetic elements promote retention of extrachromosomal DNA in cancer cells”的研究报告中，来自斯坦福大学等机构的科学家们通过研究终于揭开了ecDNA如何在细胞分裂中“搭便车”的秘密，即癌细胞竟然盗用了维持细胞身份记忆的天然机制，为自己打造了一套“永生”系统。

神秘的“搭车客”：ecDNA如何搭上染色体快车？

ecDNA并非凭空产生，它们是染色体DNA复制或修复出错时，部分基因组片段断裂、末端相连形成的环状DNA。只有那些携带致癌基因（oncogene）和复制起始点的ecDNA，才可能被癌细胞“选中”，成为推动肿瘤恶性进展的“加速器”。

但问题来了，染色体在分裂时，依靠着丝粒被纺锤体精准牵引，平均分配到两个子细胞；而ecDNA没有着丝粒，按理说很容易在分裂中丢失。然而，显微镜下却常能看到ecDNA在分裂期与染色体“亲密接触”，这提示它们一定存在某种“抓附”机制。研究者表示，这就像公交车没有站点，乘客却总能挤上车；ecDNA必然含有某种特殊序列，能让它们“抓住”染色体从而搭上分裂的顺风车。

发现“滞留元件”：基因组自带的“搭车密码”

为了寻找这种“搭车”序列，研究人员开发了一项创新筛选技术—Retain-seq，他们将人类基因组切碎成片段插入环状细菌DNA，随后再导入人类细胞来观察哪些序列能让外源DNA在细胞世代中持续滞留。结果，他们从人类基因组中鉴定出超过1.4万个可能的“滞留元件”，这些序列大多具有CpG富集的启动子或增强子特征，且通常处于低甲基化状态—这意味着它们容易保持“开放”，便于与蛋白质结合。

进一步研究发现，这些滞留元件在细胞分裂期会与染色体上特定的有丝分裂书签区域发生物理互作，所谓“有丝分裂书签”是指少数在分裂期仍保持活性的染色质区域，其就像书签一样标记着细胞身份基因，确保子细胞“记得”自己是谁。滞留元件正是模拟了启动子与增强子在健康细胞中的互作模式，只不过它们发生在不同DNA分子之间，其能利用细胞原有的“记忆系统”来确保自己不被丢进细胞质“垃圾场”。

识别出促进附加体DNA保留的遗传元件

“基因彩票”：ecDNA如何加速肿瘤演化？

由于滞留元件与染色体的结合是随机的，ecDNA在分裂中的分配就像一场“基因彩票”，有的子细胞可能继承全部ecDNA，有的则一个都没有；这种不均衡分配使得癌细胞群体在短时间内积累巨大的遗传多样性，能快速适应药物压力、产生耐药性，甚至获得转移能力。这就像两辆开往同一目的地的巴士，ecDNA随机上车，没赶上的就被抛弃，这种随机性虽然冒险却成了肿瘤快速演化的引擎。

靶向弱点：甲基化可让ecDNA“失手”

研究还发现了一个潜在的治疗突破口，滞留元件的功能高度依赖其低甲基化状态。当研究人员在实验室中对脑癌细胞ecDNA上的滞留元件进行靶向甲基化修饰后，这些ecDNA便失去了与染色体结合的能力，在分裂中大量丢失。与此同时，癌细胞的存活与增殖也显著下降—因为它们失去了ecDNA上携带的致癌基因。这说明ecDNA的滞留不是随机黏附，而是高度特异的生物学过程，这也暴露了它们的“阿喀琉斯之踵”，如果我们能干扰这一过程，就可能开辟一类全新的癌症治疗策略。”

从“生物学谜题”到“治疗新靶点”

这项研究不仅解开了ecDNA为何能在细胞世代中持续传递的谜题，更揭示了一个更深层的生物学逻辑：癌细胞如何“盗用”维持细胞身份的天然机制，来实现自身基因元件的永生。滞留元件的发现为理解肿瘤异质性、耐药性演变提供了全新视角，也提示未来药物研发或许可以瞄准ecDNA与染色体的互作界面，通过干扰“搭便车”过程，迫使癌细胞失去其最致命的进化武器。

在对抗癌症的漫长征程中，每一次对敌人“生存策略”的洞察都可能成为我们扭转战局的关键；而这一次，科学家们终于在ecDNA的“搭车游戏”中找到了那个可能让整车失控的刹车阀。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Sankar, V., Hung, K.L., Gnanasekar, A. et al. Genetic elements promote retention of extrachromosomal DNA in cancer cells. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09764-8